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上岸以后，他又向特洛伊战争中阵亡的希腊英雄们献祭。
根据希腊传统，亚历山大有特洛伊人血统，所以特洛伊国王普里阿摩斯也得到了他的尊敬。
波斯方面在得到亚历山大入侵的消息后，动员了大约2万骑兵、2万步兵，在距赫勒斯滂仅15千米的格拉尼科斯河岸严阵以待。
由于波斯海军战船达400艘，希腊方面仅有160艘，亚历山大希望依靠陆军取胜，需要尽快决战，以胜利换来小亚细亚希腊人的支持，提高军队士气。
在得知波斯军队集中于格拉尼科斯河以后，他立刻率军进发，在晚上到达格拉尼科斯河。
第二天，他不顾地形不利，率军渡河进攻。
亚历山大亲率大队攻击，卷入与对手的白刃战中，头盔都被击碎，但他的后续部队陆续渡河，打败了波斯军队。
是役，波斯在小亚细亚的主力几乎被全歼，主将自杀，其余星散。
格拉尼科斯河战役后，亚历山大乘胜追击，沿途未遇到猛烈的抵抗便出现在波斯在小亚细亚的统治中心萨狄斯城下，守将在亚历山大尚距城15千米时便献上了降书。
亚历山大宣布给予吕底亚人自由，指定了新的总督。
4天后，以弗所投降亚历山大。
亚历山大旋派兵北进，许诺给予希腊各邦自由，恢复民主政治，免纳贡金。
但是由于波斯的海上优势，响应者并不多，亚历山大转攻米利都，迫其投降。
但亚历山大以为他可以凭借陆军解决问题，解散了作用似乎不大的水师。
亚历山大的下一个目标是哈利卡那苏斯。
作为波斯驻卡利亚总督所在地，该城设防坚固。
波斯国王大流士汲取了格拉尼科斯河之役的教训，指定门农为哈利卡那苏斯最高指挥官，负责小亚细亚西部战事。
门农利用波斯的海上优势，水陆配合，让亚历山大吃尽苦头，并胜利保住了卫城。
亚历山大只得留下部分军队继续围攻，自己率军向南推进。
他扬言要攻占沿海城市，使波斯水师因失去基地而报废，所以沿卡利亚到吕凯亚，再入皮西狄亚，转向内陆到达戈尔狄翁。
不过他在这里得到的消息并不能让他放心，门农利用海上优势，在爱琴海北岸频频出击，列斯堡、开俄斯、米利都等重要图屿与城邦先后被波斯攻陷或者重回波斯一边，大流士也正在征集军队，准备与亚历山大决战。
亚历山大下令重组水师，要求希腊同盟各邦派出战船支援马其顿水师在爱琴海的军事行动。
三、与波斯决战
公元前333年夏，亚历山大占领奇利奇亚首府塔苏斯。
在此期间，亚历山大大病一场，他的财务大臣携款逃往希腊。
与此同时，波斯国王大流士三世动员了波斯、米底及帝国西部的军队，还招募了3万名希腊雇佣军，打算与亚历山大决战。
据阿里安，他的兵力达30万之众。
大流士听信一部分波斯贵族的蛊惑，率军到达叙利亚北部的索契。
这里平原广阔，有利于骑兵的活动，又是亚历山大进入叙利亚的必经之地，是较为理想的决战地点。
亚历山大自戈尔狄翁出发，先向西攻击索利及其山区部落，接着向东进军，进入伊苏斯。
这里地势狭窄，一面濒海，一面靠山，亚历山大的目的可能是想利用地形消除大流士人数的优势。
大流士竟然上钩。
他在索契等了几天，不见亚历山大的动静，率军北进，绕到亚历山大背后，占领了伊苏斯，切断了亚历山大军队与奇利奇亚的联系。
亚历山大几乎不敢相信大流士会到他选定的战场与他决战，所以派人哨探一番，证实大流士确已到达伊索斯后，才掉头北上，晚上在一个山头上安营，准备第二天决战。
波斯军队以骑兵居右，雇佣兵居中，波斯军队居左，沿山列阵。
马其顿军队清晨出发，在步兵方阵的两翼，配有骑兵，亚历山大本人率马其顿骑兵居于右翼，率先发起攻击。
由于骑兵行动较快，马其顿的步兵方阵未能及时跟上，以致骑兵与步兵方阵之间出现缺口，亚历山大的骑兵虽打退了波斯的左翼，但波斯中央的雇佣兵乘势攻入马其顿骑兵与步兵之间的缺口，从侧面进攻步兵。
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