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马其顿方阵以右翼为前导向前推进，其左翼不可避免地面对波斯右翼强大的压力。
两军接近时，波斯左翼的骑兵率先发起了攻击，亚历山大右边的雇佣兵与波斯巴克特里亚总督比索斯率领的骑兵交手，大流士放出了他的刀轮战车。
由于亚历山大事先已做了部署，轻装兵、弓箭手有效地防止了刀轮战车的攻击，未被截获的几辆战车也没有造成任何伤亡。
在左翼，波斯骑兵与刀轮战车的协同攻击给马其顿人以巨大压力，部分骑兵甚至冲入马其顿人大营，抢掠辎重。
在右翼，亚历山大利用波斯左翼出动留下的空档，率领王家骑兵楔入波斯方阵之中，向波斯中央的步兵发起猛烈冲击，不断地扩大缺口。
大流士见到自己周围的士兵陷入混乱，尤其是在亚历山大已攻到他面前时，重演伊苏斯的故技，弃阵而逃，比索斯等人一见，也纷纷撤退。
马其顿方阵转而攻击波斯孤立的右翼，帕尔麦尼翁也乘势组织反攻，波斯军队得知大流士已逃，无心坚守，弃阵而去。
亚历山大再次取得大胜。
高加美拉一战，波斯方面虽然失败，但其大部分骑兵迅速撤退，中央步兵大部分逃走，损失显然不像古典作家的记载那么夸张。
但经此一战，波斯军队士气低落，纷纷投降，大流士也无心再战，一路经扎格罗斯山逃往米底，不久又与比索斯的巴克特里亚骑兵汇合，继续逃亡。
须知波斯帝国是一个缺乏内部联系的军事和行政联合体，帝国的维系，很大程度上系于波斯大王个人及其军队。
如今波斯大王两战皆墨，自愿逃亡，他的总督们也无意再战，波斯帝国的瓦解至此成不可阻挡之势。
驻守巴比伦的大将马盖乌斯战后与亚历山大开始谈判，在马其顿大军到达后，未经战斗便投降了。
巴比伦人立刻宣布授予亚历山大巴比伦王权，祭司们则宣布亚历山大为其主神马都克之子。
波斯驻苏撒总督像他的巴比伦同行一样，不战而降。
同年冬天或次年春天，波斯波利斯效仿了苏撒。
巴比伦尤其是苏撒和波斯波利斯的陷落，表示波斯的抵抗已经基本被摧毁。
大流士一路向东逃窜，不久被其总督比索斯所杀，不过是宣布了一个既成的事实：延续200余年的阿黑门尼德王朝的帝国正式灭亡了。
亚历山大不仅获得了广阔的领土，马其顿成为地跨亚非欧三洲的大帝国，而且赢得了储藏在两地的大笔金钱。
他的帝国野心急剧膨胀，自认为神之子，开始采纳波斯宫廷礼仪，推行跪拜礼，马其顿相对原始的王权向专制王权转变。
四、入侵印度
波斯帝国幅员广大，亚历山大连续3年的征战，仅占领了波斯西部与中部，包括中亚在内的大片地区仍然在波斯总督手中，巴克特里亚总督比索斯逃回其总督区后，宣称继大流士三世为国王，将亚历山大称为外人与篡夺者。
亚历山大则针锋相对，戴上波斯王冠，穿上波斯的条纹长袍，并要求自己的王家骑兵也穿上波斯廷臣常穿的紫袍，以示自己正统。
这些活动表明亚历山大已逐步采用了波斯的制度。
但欲稳固统治，最重要的是消灭对手。
他借口为大流士三世复仇，穷追比索斯，并按照波斯的习惯，将这位篡位者诛杀。
但亚历山大在中亚遇到的抵抗更加坚决，亚历山大前后用了3年多时间，辅之以烧杀和移民，以及他本人与当地部落领袖之女罗克珊娜的婚姻，才勉强击败了有组织的反抗。
吞并中亚地区后，亚历山大得陇望蜀，打算入侵印度河流域。
印度河谷的一些统治者期望借亚历山大扩张自己的势力，鼓动他入侵。
在亚历山大的军官中，也有一些人为讨好亚历山大，说什么酒神狄奥尼修斯出生在印度，赫拉克列斯也到过印度，二者都是宙斯之子。
亚历山大既然自称宙斯之子或人间的宙斯，应当在印度树立自己的统治。
公元前327年春，亚历山大率军穿过兴都库什山，侵入今阿富汗的喀布尔河谷。
但是喀布尔河谷对他并不欢迎，在第一个关口马其顿人就遇到了抵抗，亚历山大本人受了轻伤。
他决定采用铁血报复政策，以恐吓其他居民，在第二天攻陷要塞后，将其居民屠戮一尽。
但他的屠杀政策并未奏效，反而强化了当地居民的抵抗。
马其顿人想夺取任何城市，都得经过残酷的战斗。
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