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当时，关羽虽然节节胜利，却也危机四伏。
关羽不善于团结部下，部下稍有不慎，就遭打骂责罚，引起部下不满。
留守江陵、公安的糜芳、士仁因军资供应不及时，关羽声言要惩治他们，二人不堪忍受，顿生异心。
这些情报，陆逊都了如指掌。
陆逊觉得破蜀时机已经成熟，立即派人报告孙权。
孙权当机立断，命令陆逊、吕蒙为前部，攻打荆州，他自己也亲率主力，向西挺进。
陆逊、吕蒙兵分两路，直攻关羽的大后方。
吕蒙率军攻打公安、江陵；陆逊则长驱直人，攻打宜都接着陆逊派部将李异、谢旌等领兵3000，水陆并进，攻败蜀将詹晏，生擒陈凤，又大败房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。
秭归豪族文布、邓凯招聚夷兵数千人，抵抗吴军，又被击败。
文、邓逃走，陆逊派人诱降，文布终于领兵归降。
陆逊遂率军占领了秭归的枝江、夷道，守住了峡口，关上了关羽西退回蜀的大门。
当关羽得到消息，匆忙从樊城前线撤军之时，后方的公安、江陵已被糜芳、士仁献给了吴军。
蜀军进退维谷，走投无路，关羽只得败走麦城（在今湖北当阳东南沮、漳两水间），孤城难守，终于全军覆没，关羽父子也被吴军俘虏杀害。
在夺取荆州的战役中，陆逊指挥吴国歼敌数万，孙权十分高兴，提升陆逊的右护军、镇西将军，进封娄侯。
三、彝陵大捷。
荆州战后，刘备一直耿耿于怀，他拒绝孙权求和要求，不顾群臣劝阻，一心孤行，率兵东下伐吴，蜀吴便爆发了历史上有名的彝陵之战。
黄武元年（222年），刘备伐吴，陆逊任大都督，率军坚守七八个月不战，直待蜀军疲惫，利用顺风放火，取得彝陵之战的伟大胜利。
吴蜀彝陵之战，是中国历史上有名的战役。
毛泽东在1936年12月写的《中国革命战争的战略问题》中，曾引用这个战例，来说明“双方强弱不同，弱者先让一步，后发制人，因而战胜”
的战略战术。
那么，在当时的情况下，刘备有无战胜孙权的良策呢？在毛泽东看来，是有的。
毛泽东在读《三国志集解·陆逊传》时，曾对这个战例进行了别出心裁的批注，从当时处于强者一方而又失败了的刘备的角度来总结经验教训。
刘备的这次失败，首先是战略上的失误。
从当时三国间斗争的形势来看，吴国虽然讨还荆州，袭杀关羽，但并不能改变三国间的基本关系，即是说，蜀汉的最大敌人仍是曹魏，而不是东吴，刘备的当务之急应修复遭到破坏的孙刘联盟，共拒曹魏，而不宜加深吴蜀间的矛盾；从吴国来看，也有修复盟约的必要性与现实可能性。
这一点，赵云说得很清楚：
“国贼是曹操，非孙权也，且先灭魏，则吴自服。”
孙权也遣使求和，对刘备晓以利害。
但刘备报仇心切，听不进不同意见，一意孤行，终遭惨败。
其次，关于刘备战术上的失误，历代都有人探讨。
一般认为刘备劳师远征，深入吴地五六百里，是一场冒险的军事行动。
特别是砍伐山木，连营扎寨，以阵地战的形式进攻东吴，给陆逊留下了火攻之机，导致失败。
卢弼在《三国志集解·陆逊传》中引用了清代学者钱振锃的评论：“陆逊破先主，无他奇策，只令军士各持一把茅耳。
意先主连营，皆伐山木为之，故易火；苦土石为之，逊其如之何？”
毛泽东读到这里批注道：“土石为之，亦不能久，粮不足也。
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