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赵高只要再除掉丞相李斯、冯去疾等，夺得相权，天下实际上就是他的了。
秦二世二年（前208），事态日益严重，右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫主张立即调整政策，减轻民众负担，以拘救危亡。
李斯还提醒皇帝防止赵高篡权乱政。
秦二世听信谗言，下令将冯去疾、冯劫逮捕，以莫须有的罪名严加查办。
冯去疾、冯劫认为“将相不辱”
，自杀身亡。
李斯及其子三川守李由也同时以谋反罪被捕，由赵高负责审讯。
赵高将李斯的宗族宾客一律收捕，扣押上书，案治李斯。
在严刑拷打之下，李斯被迫承认谋反。
秦二世二年（前208）七月，秦二世判处李斯“具五刑”
“夷三族”
，他被腰斩于咸阳市，这位贪恋权势的人终于被自己拥立的皇帝送上断头台。
李斯已死，秦二世拜赵高为中丞相，赵高是宦官（中官），又是丞相，所以称为“中丞相”
。
赵高专权兼有宦官专政和权臣专政的特点，所以危害更大。
赵高为了控制皇帝，压制群臣，树立权威，竟然“指鹿为马”
。
秦二世三年（前207），楚怀王心派军队北上。
楚上将军项羽破釜沉舟，率楚军救巨鹿。
经过一场恶战，秦军兵败，章邯节节退却。
秦二世指责章邯。
章邯派长史司马欣到咸阳禀报军务，请求增兵。
赵高萌生除掉章邯等人之心，拒不接见。
司马欣逃亡回军。
他对章邯说：“赵高用事于中，将军有功亦诛，无功亦诛。”
陈馀也写信给章邯，言明利害，劝其投降，章邯犹豫不决。
项羽乘机猛攻秦军，章邯兵败投降。
项羽将秦军降兵二十余万人全部坑杀。
秦二世闻讯，屡次派人责问赵高。
赵高担心被罢黜、处死，阴谋策划政变。
秦军兵败于外，赵高谋逆于内。
至此，秦朝大势已去。
赵高并不满足于专擅朝纲，他还想做皇帝。
秦二世终日游猎，竟将进入上林的行人射死。
赵高对秦二世说：“天子无故射杀无辜人，此上帝之禁也，鬼神不享，天且降殃，当远避宫以禳之。”
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