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西汉取代匈奴在西域的位置，汉宣帝在神爵二年设西域都护府，长官都护负责管理西域事务，同时督察乌孙、康居等外国动静。
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西汉宣帝（前60年）神爵二年，翁归靡死，元贵靡未能顺利继承昆莫之位，乌孙贵族拥立了拥有匈奴血统的泥靡（军须靡之子，《汉书》中称狂王），西汉朝廷不满。
西汉与乌孙的联盟中止。
因为西汉不需要联合乌孙共同对抗匈奴，所以解忧公主的任务是为汉控制乌孙。
狂王之立既不合西汉朝廷的意思，又因残暴失去乌孙国国人的支持，解忧公主与汉使者魏如意及任昌合谋刺杀狂王，失败。
西汉首次干涉乌孙内政，最终引发乌孙内乱。
两昆弥并立
狂王失势，宣帝（前53年）甘露元年，乌就屠（翁归靡与一匈奴女子之子）叛变，起兵杀死狂王。
宣帝派遣破羌将军辛武贤讨伐乌就屠。
西域都护郑吉遣乌孙右大将之妻冯嫽（解忧公主的侍者）劝降乌就屠。
最后宣帝册封元贵靡为大昆弥，乌就屠为小昆弥，并赐印绶。
然而乌就屠不完全收归各翕侯民众，西汉便派长罗侯常惠率三校屯于赤谷城，随后汉朝为大小昆弥划分地界与及人民，大昆弥六万余户，小昆弥四万余户，但乌孙民心偏向小昆弥。
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然自乌孙分立两昆弥后，“汉用忧劳，且无宁岁”
。
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大昆弥元贵靡死后，子星靡继位，懦弱无能，让西汉能够进一步控制乌孙。
西汉先遣冯嫽率领百人前往乌孙镇抚星靡，又接纳都护韩宣的建议，赐乌孙高官大吏、大禄、大监金印紫绶，以辅助星靡。
之后都护韩宣提出罢黜星靡，汉元帝没有同意。
大、小昆弥之间矛盾不断。
西汉成帝鸿嘉末（前18或前17年），末振将成为小昆弥，当时大昆弥雌栗靡很有威信，末振将担心自己地位不保，派人刺杀雌栗靡。
汉朝册封雌栗靡的叔父伊秩靡为大昆弥，末振将被伊秩靡的部下所杀后，汉马上派兵杀死末振将太子番丘。
末振将之弟卑爰疐率领八万人投靠康居，经常发兵攻打乌孙，企图吞并大、小昆弥的部众。
最后被汉朝西域都护孙建领兵袭杀。
入质东汉
汉明帝永平十七年（74年）冬，设立西域都护，并任命耿恭为戊己校尉。
耿恭达到后，发布文告晓示乌孙，宣扬大汉威德，于是乌孙大昆弥以下都十分欢喜，派遣使者献名马，并奉还汉宣帝时所赐的公主博具，表示愿意遣子入侍东汉。
耿恭便派人馈赠金帛，迎接乌孙侍子入汉。
[12]
汉章帝建初三年（公元78年），班超上书表示乌孙等国愿意归附，与汉共同攻灭龟兹，打通东汉与西域之间的道路。
[10]后来，班超准备进攻龟兹，考虑到乌孙兵强，上书奏请汉章帝遣使招慰乌孙，与之合力。
汉章帝采纳了班超的建议，于是建初八年（83年）拜班超为将兵长史，借给他鼓吹幢麾等旌旗乐器。
同时升任徐干为军司马，另外派遣卫侯李邑护送乌孙使者，赐大小昆弥及以下的人锦帛。
不久，乌孙入质东汉，班超便让李邑率领乌孙侍子至京师洛阳。
[11]
汉桓帝延熹元年（158年），南匈奴反，侵犯边境，桓帝以种暠为度辽将军，[14]征讨西北，种暠到达后，先以恩诱降诸胡，如有不服然后加讨。
于是羌胡及龟兹、莎车、乌孙等国皆来顺服。
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