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再次，吕不韦与秦始皇的政见存在一定的差异。
由于两人的政治关系和实际权力地位都比较特殊，隐蔽的或公开的政见之争可能由来已久。
当二人的实际权力地位发生重大调整之际，即使是正常的政见之争，也会引发矛盾乃至冲突。
无论秦始皇是“极权之主”
还是“开明之君”
，他与吕不韦之间的利害之争、权力之争都是不可避免的。
更何况秦始皇深知君主必须独裁的政治法则，他又是刚烈严酷之人!当时解决这类争端的办法实际上也只有一个途径：或秦始皇，或吕不韦，其中一人实质性地退出权力结构的最高层次。
平定嫪毒之乱以后，秦始皇想要同时除掉吕不韦。
但是顾及吕不韦辅佐其父秦庄襄王功勋卓著，为吕不韦说情的宾客辩士又为数众多，秦始皇不忍除掉他。
秦始皇十年（前237）十月，秦始皇以吕不韦与嫪毒之乱有牵连的罪名，免去其相国之职，让他回河南的封地居住。
在吕不韦回到河南封地的一年多时间内，各国诸侯频繁地派遣宾客和使者问候吕不韦，往来的车队“相望于道”
。
秦始皇担心吕不韦内外勾结，发动变乱，于是下令将吕不韦迁往蜀地，割断其与各国、封地和故吏、宾客的联系。
他亲自给吕不韦写了一封书信，文曰：“君何功于秦?秦封君河南，食十万户。
君何亲于秦?号称仲父。
其与家属徙处蜀。”
吕不韦感到秦始皇的态度更加严厉，担心遭到诛杀族灭，于是饮鸩而死。
这件事发生在秦始皇十二年（前235）。
吕不韦死后，其宾客数千人共同将他窃葬于洛阳北芒山。
按照当时通行的政治道德，这些宾客与吕不韦有“君臣之义”
，他们理当哭临主君或故主。
但是，这种大规模的会葬行动不无政治示威之嫌。
秦始皇闻之，下令处罚吕不韦的门客故吏，彻底打散这股势力。
吕不韦的舍人，凡是临哭会葬者，三晋之人一律驱逐出境；秦人禄至六百石以上者，剥夺其爵位，并迁徙于房陵。
禄五百石以下没有临哭者，也一律迁徙，不剥夺爵位。
秦始皇还向全国宣布："自今以来，操国事不道如嫪毒、不韦者籍其门，视此。”
嫪毒、吕不韦两大权势集团都被干净利落地剪除掉之后，秦始皇可以完全按照自己的意愿决断军国大政了。
为了稳定政局，安抚人心，秦始皇在这年秋天准许被流放到蜀地的嫪毒舍人回归故里。
这个措施涉及数千家、几万人的切身利益，在当时也可算不小的恩典。
从这个举动看，秦始皇还是很有政治头脑的。
他所要打击的是嫪毒、吕不韦及其死党。
一旦主要的政治威胁解除，他就及时赦免了那些被卷进政治斗争旋涡的人。
秦始皇亲理政务后，仅用两年时间，就先后解决了嫪毒、吕不韦两大异己政治势力，使母后、嫪毒、吕不韦先后退出中枢权力结构，从而把国家大权牢牢掌握在自己手中。
秦国的权力结构更加稳定，国家权力更加集中统一，这为争霸图强打下了坚实的政治基础。
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