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当时张步割据山东，刘永割据梁地，李宪割据于庐江，秦丰割据南郡，还有自保于河西的窦融，称雄于天水的隗嚣，称帝于巴蜀的公孙述，以及据有晋、陕北部和内蒙古一带与匈奴相勾结的卢芳等各派政治势力。
以上几支割据势力虽然对中原的刘秀形成包围的形势，但他们互不统属，各自为政，难以联合对付刘秀。
于是，刘秀决定采取先取关东，后攻陇蜀，由近及远，各个击破的战略方针。
建武三年（公元27年）十一月，刘秀向来歙问计，来歙献上联陇制蜀、西和东攻之策，刘秀加以采纳。
刘秀便派他出使陇西，说服隗嚣和刘秀联合，共同对蜀。
后来，公孙述几次出兵进攻三辅（今陕西中部地区），皆被汉陇联军击败。
刘秀解除了后顾之忧，便集中兵力进攻关东。
在关东，对刘秀威胁最大的是刘永。
刘永据有今豫东、皖北，与青州的张步、苏北的董宪、庐江的李宪，连成一个颇大的军事同盟。
况且刘永是梁孝王的八世孙，曾诏封梁王，在宗法中的地位比刘秀有利。
建武二年（公元26年）夏，刘秀派将军盖延攻陷刘永的首都睢阳（今河南商丘县），次年，刘永为部下所杀，永子刘纡继位为王，建武五年（公元29年）八月，被刘秀大将吴汉攻杀。
同年十月，耿弁与张步战于临淄（今山东临淄），张步投降，齐地平。
建武四年（公元28年）九月，汉军围李宪于舒（今安徽庐江南），获李宪。
与此同时，刘秀又遣别将南征秦丰于章丘（今湖北宜城北）、征延岑于武当（今湖北均县西北），征田戎于沙{耶（今湖北沙市）。
秦丰被俘延岑、田戎皆亡人蜀，投奔公孙述。
割据渔阳（今河北密云西南）的彭宠，为其家奴所杀，其部投降。
于是北至幽燕，南至荆襄，次第平定。
东方虽平，但西南与西北，还为他人割据。
其中势力最大的是公孙述、隗嚣和卢芳。
公孙述占据益州之地，即今之四川、贵州和云南的大部分，地势险阻，资源丰富。
他北连隗嚣，东结延岑、田戎，称帝建号，以拒刘秀。
隗嚣则据有安定、陇西、天水、武都诸郡，即今甘肃东部地区。
他南连公孙述，北结卢芳，西通匈奴、诸羌，粮草充足，兵强马壮，进可以闯入关陕，退可以自保边陲。
卢芳据有今晋、陕西部和内蒙古一带，有匈奴做后盾。
面对这些割据势力，刘秀采取联合窦融，夹击隗嚣的策略。
《后汉书·窦融传》说，刘秀“闻河西完富，地接陇蜀，常欲据之以逼嚣、述”
。
窦融曾参与镇压赤眉、绿林起义，后归更始。
更始败后，被张掖、武威、酒泉、金城、敦煌五部长吏推为河西五郡大将军，据境自保。
建武五年（公元29年）窦融归附东汉王朝，任凉州牧。
建武八年（公元32年），刘秀率众将亲征隗嚣，窦融率部夹击。
次年隗器病死，其将立其子隗纯为王。
十年十月，来歙等大破隗纯于落门（今甘肃甘谷县西），纯降，陇右平。
得陇望蜀，至此，东汉对割据巴蜀的公孙述形成南北夹击之势。
刘秀发两路大军攻蜀，一路自北南下入蜀，由来歙率领，一路溯江而上，由吴汉、岑彭率领。
建武十二年（公元36年）十一月吴汉攻败公孙述。
公孙述重伤身死，次日部将投降，巴蜀平定。
割据安定的卢芳也于建武十六年（公元40年）归附，不久逃往匈奴。
这样，经过12年的战争，刘秀终于削平群雄，完成了统一大业。
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